风湿免疫疾病（类风湿关节炎）超药品说明书用药专家共识
（广东省药学会2014年8月18日印发）
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是一种常见的以进行性关节破坏为特征的慢性炎症性自身免疫性疾病，多见于中年女性，我国患病率为0.32%～0.36%。临床主要表现为对称性、慢性、进行性多关节炎，可造成关节软骨、骨及关节囊的破坏，最终导致关节畸形和功能丧失，是造成人劳动力丧失和致残的主要疾病之一，病情严重者寿命缩短达10～15年。
目前研究已证实RA是由于免疫系统活化对关节的攻击所致，早期、积极、正规的可使大部分患者病情控制良好。由于临床上RA患者的表现、病情轻重不一，上应强调个体化。临床上RA的常用药物有五大类，包括非甾体类抗炎药（NSAIDs）、改善病情抗风湿药（DMARDs）、生物制剂、糖皮质激素（简称激素）和植物药，此外，国内核素药物锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液也有RA的适应证。NSAIDs具有抗炎镇痛作用，可控制关节肿痛症状，但不能控制关节破坏的进展。DMARDs具有改善和延缓RA病情进展作用，但起效慢。RA一经确诊，都应早期使用DMARDs。2013年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）更新的RA推荐
[1]将DMARDs分为合成类化合物（synthetic chemical compounds, sDMARDs）和生物制剂（biological agents, bDMARDs），其中sDMARDs又分为传统合成类（conventional sDMARDs, csDMARDs），如甲氨蝶呤（MTX）、来氟米特、柳氮磺吡啶、羟氯喹等，和靶向合成类（target sDMARDs, tsDMARDs），如托法替尼；bDMARDs又分为生物原研药（biological originator, boDMARDs）和生物类似物（biological similar，bsDMARDs）。已用于临床的bDMARDs包括肿瘤坏死因子（TNF）-α拮抗剂（如依那西普及其生物类似物重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白、英夫利西单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗）、白介素-6拮抗剂（如托珠单抗）、抗CD20单抗（如利妥昔单抗）、白介素-1拮抗剂（如阿那白滞素）及阿巴西普等。csDMARDs中，金诺芬、氯喹等因副作用明显目前国内已不再使用或极少用于临床RA，美满霉素（米诺环素）国外指南有RA适应证[2]，但国内临床极少使用。
本文总结了国内临床常用于RA药物的药品说明书外用法，国内外指南[1-3]提到的部分bDMARDs如阿那白滞素、阿巴西普、赛妥珠单抗、戈利木单抗及tsDMARDs托法替尼，因尚未在国内上市，故未纳入本文的讨论中。由于NSAIDs药物种类众多，将另文专门进行总结。
1 SFDA批准的说明书中含有RA适应证的药品
国内有RA适应证的药物成分化学名及药品别名见表1。需注意的是，并非所有相同成分的药品都有RA的适应证，如成分同为柳氮磺吡啶的维柳芬、舒腹捷的说明书有RA适应证，而柳氮磺吡啶肠溶片、长建宁的说明书则无RA适应证；成分同为硫酸羟氯喹的赛能的说明书有RA适应证，而纷乐的说明书则无RA适应证。
表1 国内有RA适应证的药品
类型 | 成份 （化学名） | 有RA适应证的药品 （别名） | 无RA适应证的药品 （别名） | |
1、糖皮质激素 | 氢化可的松 | 注射用氢化可的松琥珀酸钠 | 氢化可的松注射液 | |
泼尼松龙 | 氢化泼尼松注射液、赣鹰 利君、强的松龙 | |||
甲基泼尼松龙 | 美卓乐、尤金、甲强龙、米乐松 | |||
曲安奈德 | 醋酸曲安奈德注射液 痛息通、康宁克通-A | |||
地塞米松 | 地塞米松磷酸钠注射液 地塞米松钠注射液 利美达松、息洛安 | |||
倍他米松 | 得宝松 | 川欣 | ||
2、csDMARDs | 甲氨蝶呤 来氟米特 | 密都 爱若华、妥抒、关平 | 注射用甲氨蝶呤 甲氨蝶呤注射液 | |
柳氮磺吡啶 硫酸羟氯喹 环孢素 艾拉莫德 环磷酰胺 硫唑嘌呤 | 维柳芬、舒腹捷 赛能 新山地明、环孢素胶囊 新赛斯平（胶囊） 艾得辛 安道生 依木兰、硫唑嘌呤片 | 柳氮磺吡啶肠溶片、长建宁 纷乐 强盛、新赛斯平（口服溶液） 注射用环磷酰胺 | ||
青霉胺 | 青霉胺片 | |||
3、bDMARDs | 依那西普 | 恩利 | ||
英夫利西单抗 | 类克 | |||
阿达木单抗 | 修美乐 | |||
托珠单抗 | 雅美罗 | |||
4、bsDMARDs | TNF受体-抗体融合蛋白 | 益赛普 | 强克 | |
| 专家推荐书 5、植物药制剂 | 雷公藤 | 雷公藤多苷片 雷公藤片 昆明山海棠片、昆仙胶囊 | ||
白芍总苷 | 帕夫林 | |||
青藤碱 | 盐酸青藤碱肠溶片 | |||
6、核素药物 | 锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐 | 云克 | ||
2 国内说明书外用法RA的药品
目前国内临床RA属说明书外用法的风湿免疫科药品主要有泼尼松、甲氨蝶呤片、复方环磷酰胺片和利妥昔单抗（见表2）。
2.1 糖皮质激素
糖皮质激素具有强大的抗炎作用，能迅速改善关节肿痛和全身症状。2010年国内RA诊断及指南[3]推荐激素RA的指征主要包括：① 伴有血管炎等关节外表现的重症RA；② 不能耐受NSAIDs的RA患者作为“桥梁”；③ 其他方法效果不佳的RA患者；④ 伴局部激素指征（如关节腔内注射）。目前已证实激素联合DMARDs可提高RA患者临床、功能及结构的疗效[4]，包括起始高剂量而后快速减量，或较低剂量维持1～2年。然而，考虑到长期使用低剂量激素的安全性问题（如骨质疏松、动脉粥样硬化等），目前已不主张长期使用小激素RA。2010年EULAR/美国风湿病学年会（ACR）关于RA推荐[5]建议小-中剂量激素联合sDMARD(s)作为初始短期可取得良好疗效。2013年EULAR更新的RA推荐[1，4]进一步明确，小剂量激素（泼尼松≤7.5mg/d或其它等效剂量的激素）
可作为RA起始方案的一部分，疗程最长不超过6个月，并应采取补充钙剂、维生素D等减少激素副作用的措施；对于伴有血管炎、心、肺或神经系统等受累的重症RA患者，可使用中-高剂量激素。
目前国内临床常用的口服激素包括醋酸可的松、醋酸泼尼松、甲泼尼龙及醋酸地塞米松，其中可的松因抗炎作用弱、疗效较差且不良反应较大，很少用于自身免疫病的抗炎；地塞米松片因长期口服对下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响较大，也很少长期口服。甲泼尼龙（美卓乐、尤金）有RA适应证，而临床最常用的口服激素泼尼松片尽管国外有RA适应证，但国内无RA适应证（见表2）。注射用激素绝大多数药品说明书均有RA适应证，除了氢化可的松注射液和川欣（倍他米松磷酸钠注射液）。
关节腔内注射激素有利于减轻关节炎症状。国内可用于关节腔内注射的激素包括倍他米松、曲安奈德、地塞米松、泼尼松龙及氢化可的松等，说明书均有RA适应证。需要注意的是，不是所有的有国内RA适应证的注射用激素都可以关节腔内注射，如国内甲强龙只能静脉注射，不能关节腔内注射，而国外有专门用于关节腔内注射的甲强龙。关节腔内注射激素应注意2次间隔至少3个月，并且每年不应超过3次。过频的关节腔穿刺可能增加感染风险，并可发生类固醇晶体性关节炎。
2.2 DMARDs
2.2.1 甲氨蝶呤片
MTX是国内、美国及欧洲RA指南[1-3]公认的首选DMARD，是RA的“锚药物（anchor drug）”。国外MTX的说明书有RA适应证，美国FDA批准MTX用于成人严重RA。国内MTX药品有口服片剂和注射液，其中临床上最常用的MTX口服剂型国内说明书无RA适应证，注射剂型中MTX注射液（密都）说明书有RA适应证。另外， 由于国产MTX说明书的主要适应证为各型急性白血病及多种恶性肿瘤，往往容易给RA患者造成误解及恐慌。
MTX可抑制细胞内二氢叶酸还原酶，使嘌呤合成受抑，同时具有抗炎作用。2010年EULAR/ACR关于RA推荐[5]中明确提出MTX应作为活动期RA患者起始方案的一部分，2013年EULAR更新的RA推荐仍保留了这一条推荐[2]。EULAR推荐的MTX最佳剂量是25～30mg/周（存在限制剂量的副作用时减少剂量）[1，6]。考虑到中国人体型及体表面积较外国人相对要小，因此2010年国内RA诊断及指南[3]推荐的MTX常用剂量为7.5～20 mg/周。MTXRA可口服或注射给药。目前国内注射用MTX可用于静脉注射、肌肉注
射、鞘内注射等，国外说明书尚有皮下注射的用法。皮下注射MTXRA的生物利用度显著高于口服，且胃肠道副作用更低[7]。国内临床已逐步开始应用皮下注射MTXRA[8-9]。MTX常见不良反应有恶心、呕吐、口炎、腹泻、脱发、皮疹和肝损害，少数出现骨髓抑制，偶见肺间质病变。用药期间应适当补充叶酸，可减少皮肤黏膜损害、胃肠道不良反应及转氨酶升高的发生率[10-11]。一项为期48周随机、双盲、安慰剂对照临床试验推荐的补充叶酸用法为：MTX用量＜15mg/周，服叶酸1mg/d或使用MTX 24 h后服亚叶酸2.5mg/周[11]。
2.2.2 环磷酰胺（CTX）
CTX较少用于RA，对于重症患者，在多种药物难以缓解时可酌情使用。2010年EULAR/ACR关于RA推荐[5]建议对于难治性的严重RA患者或现有生物制剂及DMARDs有禁忌的患者，CTX是可考虑使用的药物之一。然而，2013年EULAR更新的RA推荐[1]删除了这一条，理由是现有的其他生物和非生物DMARDs可有效地控制RA病情，而CTX用于RA的受益/风险比并不令人满意，因此不建议作为一线药物，仅用于少数特殊情况，如伴有血管炎、心、肺或神经系统等受累的重症RA患者。2010年国内RA诊断及指南推荐CTX的常用剂量为400mg/2～4周[3]。
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