国家自然科学奖推荐书
( 2017 年度)
一、项目基本情况
国家科学技术奖励工作办公室制
专家推荐书二、专家推荐意见（单位推荐不填此栏）
三、项目简介
（限1200字）
银屑病、系统性红斑狼疮（SLE）、白癜风、特应性皮炎（AD）是4种难治性常见皮肤病，病因不明，遗传易感性在其中可能起重要作用。本项目通过基因组变异研究发现4种疾病38个易感基因，揭示疾病遗传易感性机制，为疾病诊断与风险预测、药物靶点、疗效和副作用分析等精准医学研究提供了一批生物标记物。取得4个方面原创性成果：
1．发现4种疾病ETS1、LCE、CCR6、TMEM232等38个易感基因变异，解析4种疾病基因组易感基因变异图谱，揭示疾病遗传易感性和遗传学病因，为疾病精准防诊治提供潜在生物学标记，其中IL-15、IL-12、IL-23的发现为银屑病靶向性生物制剂的开发提供了理论依据。
2. 揭示4种疾病遗传易感性的发病机制，发现易感基因变异通过影响免疫复合物形成、Toll样受体功能、I型IFN分泌等生物学通路和细胞周期调控、自吞噬等机制导致SLE发病；发现银屑病非免疫相关基因LCE变异导致皮肤角质层蛋白形成异常包膜，与银屑病表皮异常增生及过度肥厚紧密相关，解析“厚层鳞屑”遗传机制，发现NF-κB、Th17等免疫通路参与银屑病发病；解析基因变异通过影响抗原识别、免疫应答等免疫机制参与白癜风发病；揭示获得性免疫、皮肤屏障功能破坏等在AD发病中的作用，为疾病发病机制研究奠定基础。
3. 发现银屑病LCE3D、ERAP1、GJB2、CARD14、ZNF816A和IL23R等7个易感基因功能性编码变异，首次从全基因组水平揭示编码变异在银屑病发病中的重要作用，为其他疾病编码变异研究提供借鉴，拓展了常见疾病基因组变异研究的思路和策略。
4. 发现疾病遗传异质性和种族差异性，揭示HLA基因及TNIP1等多个基因变异在不同人SLE发病中的遗传风险差异；揭示IL23R、ZNF816A等易感基因变异在不同人银屑病中的易感性差异；发现FLG在不同人AD发病存在不同风险变异位点，为中国人相关疾病特异性防诊治策略制定、药物研发和诊疗靶标发现提供依据。
8篇代表性论文中6篇Nat Genet，1篇Am J Hum Genet和1篇J Invest Dermatol，累计影响因子（IF）194；Nature、Cell、New Engl J Med、Lancet等