第31卷第11期2019年11月
化学研究与应用.
Chemical Research and Application
Vol.31, No.11
Noe.,2019
文章编号：1004-1656（2019）11-2021-04
盐酸阿扎司琼合成工艺研究
曹宁S董宏波打杜伟宏S罗红兵打丁小东2，曹胜华"
（1•成都大学，四川抗菌素工业研究所，抗生素研究与再评价四川省重点实验室，四川成都610052；
2.四川大学分析测试中心，四川成都610064）
摘要：盐酸阿扎司琼（Azaseton hydrochloride）是一种高选择性，副作用低的5-HT3受体拮抗剂。本研究通过文
献调研发现目前已报道的合成路线存在着工艺复杂，污染大等问题。针对这些问题，本研究报道了一条更加
简便，环保，有工业化潜力的路线，通过五步反应得到目标产物，其结构经1HPMR、13CPMR及MS确认，总收
率67.5%。
关键词：盐酸阿扎司琼；药物合成；工艺优化
中图分类号:0626文献标志码:A
Study on the synthesis of azasteron hydrochloride
CAO Ning1，DONG Hong-bo1，DU Wei-hong1，LUO Hong-bing1，DING Xiav-dong2，CAO Sheng-hua1
(1.Antibiotics Research and Re-evv/ation Key Laborato-of Sichuan Povinco，Sichuan
Industrial Institute of Antibiotics，Chengdu University，Chengdu610052，China；
2.Ana/tical&Testing center，Sichuan University，Chengdu610064，China)
Abstract：Azaseton hydrochloride is a highly specific antagonist5-HT3receptor antagonist with Vw side effects.Though literature research，it found that the complex process，high-continual pOlution were the drawbacks of the reported synthetic routes.So a new method which was more convenient，environmentally friendly，and suitable for industrial production was reported.The taryet com­pound was obtained by five steps in tOal yield of67.5%，the structure was confirmed by1H-NMR，13C-NMR and MS.
Key words:azasteron hydrochloride；drug synthesis；process optimization
盐酸阿扎司琼（Azasteron hydrochloride，1）化学名为：（±）-N-1-氮杂双环［2.2.2］辛--基）-6- 氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-211,4-苯并噁嗪-8-甲酰胺盐酸盐，由日本烟草公司与富吉制药共同开发，于1994年在日本上市。主要用于和预防肿瘤术后以及化疗引起的恶心、呕吐。是一种高效，高选择性，副作用低的5-HT3受体抑制剂。
关于盐酸阿扎司琼合成路线已有文献报道（1"］。但是，本文在文献调研中发现，目前盐酸阿扎司琼合成思路大致相同即以水杨酸甲酯为原料经氯代，硝化，还原，环合,N甲基化，水解，酰胺化，成盐得盐酸阿扎司琼。本文在研究过程中发现以下问题:①在合成5-氯-2-轻基-3-硝基苯甲酸甲酯"3）时文献（1"］
均选择了硝酸/硫酸混酸硝
化，反应产生废酸对环境污染较大，不利于工业化生产。②在合成3-氨基-5-氯-2-轻基苯甲酸甲酯
收稿日期:2019-05（3；修回日期:2019-08-18
联系人简介：曹胜华（1960-），男，研究员，主要从事抗生素以及抗肿瘤药物的合成与工艺研究。Email:caoshenghua2008@sina
2022化学研究与应用第31卷
(4)时文献(】~6)均使用高温回流还原，溶剂溶解性差，副产物较多，后处理复杂，实际收率低。③在合成6-氯--甲基-3-氧代-3,4-_氢Q H Q,4-苯并噁嗪P-竣酸甲酯(5)时文献(3)使用作为甲基
化试剂，价格较为昂贵，不易保存且最终收率不高；文献(4,5)使用硫酸二甲酯作为甲基化试剂，由于硫酸二甲酯毒性大，不适合工业化生产。
④在合成1时文献(1~3,5)报道以二氯亚砚为酰化试剂，在大量制备时对环境和设备污染大，不利于放大生产；文献(4)报道以DCC为缩合剂，反应时
基于以上原因，本文在参考文献(6~山报道的基础上，设计了以下合成路线：以5-氯水杨酸甲酯为原料，经乙酸酹/硝酸硝化，氯化亚锡还原生成4
后，采用碳酸二甲酯作为甲基化试剂并采用“一锅法"合成5，5经水解得6-氯--甲基-3-氧代-3,4-二.氢P I P,4-苯并噁嗪P-甲酸(6),
6在G苯并三氮卩坐-N,N,N,N-四甲基b四氟硼酸(TBTU)作用下与游离的3-氨基奎宁环双盐酸盐反应1h后成盐即得1%此工艺路线较短，操作简便，反应条件温和，有工业化潜力。
间长，终产物纯度较低，需进柱层析分离纯化。
图11的合成路线
Fig.1Synthetic Route of1
1实验部分
1.1仪器和试剂
仪器：核磁共振仪(Viic UNIUY IUOVA-400,400MHz)、质谱仪(安捷伦SS.33-5975B inert XLEI/CIMSD)&
WRS-1B数字熔点仪(上海精密科学仪器有限公司)、ZFP型三用紫外分析仪、Buchi Rotavapgr R-114型旋转蒸发仪、DLSB-10/30低温冷却液循环泵、DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器、SHZ-D(+)型循环水式真空泵、2K-2A型真空干燥箱。
试剂：实验所用试剂均为市售分析纯。
1.2合成实验
1.2-15-氯--轻基P-肖基苯甲酸甲酯(3)的合成将原料2(78.40g,0.42mot)置于500mL干燥
的三颈瓶中，加入乙酸酹200mL，冷却至-〜0b，剧烈机械搅拌下滴加发烟硝酸(19mL,0.47 mot)，滴毕同温下反应40min。TLC［展开剂：石油醸：乙酸乙酯(2:1)］显示反应完全。倒入冰水中(约750mL)，过滤，冰水洗滤得砖红固体，乙醇(250mL)重结晶，得浅黄粉末状结晶3(81.9
g,90.3%),m.p.164.3〜165-1b(文献(3)：收率88%,m.p.164〜165b)。ESUMS(m/z)：232［M+ H］+1H-PMR(400MHz,DMS0P6)#：11.40(s, 1H),8-32(d,J=2.7Hz,1H),8.05(d,J=2.7Hz, 1H),3.92(s,3H)；13C-PMR(100MHz,DMS0P6) #：166.24,151.03,139.41,134.19,129.38, 122-36,119-24,53.23。
1.2.23-氨基--氯--轻基苯甲酸甲酯(
4)的合成室温下，将化合物3(23.2g,0.1mot)置于500 mL三颈瓶中，加入乙酸乙酯250mL，搅拌至溶解后缓慢滴加浓盐酸170mL(2mot)，滴毕，搅拌10 min，分批加入二水氯化亚锡(75g,0.33mot)，室温反应3.5h,TLC［展开剂：石油醸：乙酸乙酯(2 :1)］显示反应完全。旋蒸除去大部分溶剂，将剩余物倒入500mL冰水中，用2.5mot・L d氢氧化钠溶液调节至pH7〜8。用乙酸乙酯(100mLx3)
第11期曹宁，等：盐酸阿扎司琼合成工艺研究2023
萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得黄绿固体4(18.2g, 90%),m.p.90.3~91.2°C(文献卩：收率82%，m. p.90~91C)。ESI-MS(m/z):202［M+Hr^H-NMR(400MH
z,DMSO-6)3：10.62(s，1H)，6.91 (d，/=2.6Hz，1H)，6.84(d，/=2.6Hz，1H)，5.36 (s，2I)，3.89(s，3H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-(6)3：169.30，146.88，139.69,123.02,116.61，113.81,112.02,52.69。
1.2.36-氯--甲基--氧代-,4--氢-I1,4-苯并噁嗪--竣酸甲酯(5)的合成将化合物4(&9 y,44mmol)置于500mL三颈瓶中，加入二氯甲烷210mL，搅拌至全溶后滴加饱和碳酸氢钠溶液100 mL。冷却至0C，快速搅拌下滴加氯乙酰氯(6.6g,53mmol)，滴毕同温反应3h,TLC［展开剂：石油醴：乙酸乙酯(3:1)］显示原料反应完全。有机层水洗(50mLx3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得红褐固体。向浓缩物中加入DMF55mL，碳酸钾(14.5g,100mmol)，搅拌至溶解，升温至70C反应2h,TLC显示反应完全(展开剂同上)。升温至75C，向反应液中滴加碳酸二甲酯(6.3g,70mmol)，反应3h,TLC［展开剂：石油醴：乙酸乙酯(2:1)］显示反应完全。倒入冰水(50mL)中，过滤，滤饼水洗,40C减压干燥得白固体5(9.4g,92%),m.p.151.3~152.1C(文献⑶：收率90%,m.p.150~152C)O ESI-MS：256［M+H］+；1H-NMR(400MH z,CD3CN)#：7.40(d,J =2.5Hz,1H),7.26(d,J=2.5Hz,1H) ,4.62(s, 2H),  3.84(s,3H),  3.28(s,3H)；13C-NMR (100MHz,CD3CN)3：164.04,163.55,143.48, 132.14,126.22,123.29,120.91,118.08,66.80, 51.70,27.58。
1.2.46-氯--甲基--氧代-,4-二氢-I1,4-苯并噁嗪--甲酸(6)的合成将化合物5(7.68g,30 mmol)置于250mL三颈瓶中，依次加入乙醇75 mL,5%的氢氧化钠溶液75mL，升温至回流反应3 h,TLC［展开剂：石油醴：乙
酸乙酯(3:1)］显示反应完全。降温至10C，滴加10%盐酸调节至pH 1~2，过滤，滤饼水洗,40C减压干燥得白固体6 (6.9g,96%),m.p.236.4~238.3C(文献⑶：收率90%,m.p.236~238C)。ESI-MS:242[M+
HrFH-NMR(400MHz,DMSOP g)3：13.26(s,
1H),7.41(d J=2.5Hz,1H),7.36(d,/=2.5Hz,
1H),4.73(s,2H),3.29(s,3H)；13C-NMR(100 MHz,DMSO-(6)3：165.14,163.84,143.34,
132.08,125.76,123.19,122.14,118.13,66.89,
28.14.
1.2.5盐酸阿扎司琼(1)的合成依次向250
mL单颈瓶加入干燥二氯甲烷100mL,3-氨基奎宁
环双盐酸盐(2.7g,13.5mmol)，降温至0C，搅拌下滴加三乙胺(4.14g,41mmol)，搅拌0.5h后依
次向其中加入6(3.25g,13.5mmol),T BTU(4.77 g,14.85mmol)，加毕，同温反应1h,TLC[展开剂:
二氯甲烷：甲醇(5:1)]显示反应完全。过滤，减
压浓缩得淡黄固体。向浓缩物中加入无水乙醇30mL，升温至55C，滴加浓盐酸调节至pH2~3，搅拌0.5h后冷却至室温，静置1h后有大量白固体析出。抽滤，无水乙醇洗滤,40C减压干燥得白粉末1(5.20g,94%),m.p.302.3~303.4C (文献[3]：收率85%,m.p.305C)。ESI-MS:350 [M+H-HCl]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-(6)3: 10.66(s,1H),8.73(d,/=6.5Hz,1H),7.32(d,J =2.6Hz,1H),7.17(d,/=2.6Hz,1H),4.79(d,J =15.1Hz,1H),4.74(d,/=15.1Hz,1H),3.25 (s,3H)；以下是奎宁环上的氢：4.22(d,J=3.8 Hz,1H),3.58~3.51(m,1H),3.24~3.20(m, 1H),3.18~3.11(m,4H),2.13(m,1H),2.01(m, 1H) ,1.88-1.79(m,2H),1.67(m,1H)；13C-NMR (100MHz,DMS0-(6)3：164.39,164.32,141.79, 132.03,126.67,126.52,122.65,117.28,67.65, 51.29,45.82,45.35,45.02,28.69,24.69,21.84, 17.60。
2结果与讨论
本文研究盐酸阿扎司琼合成工艺，经五步反应简便合成了目标产物，总收率67.5%(以2计)。本合成工艺简便，经济环保，有工业化潜力，本文对目标化合物合成工艺优化主要在以下几点：①在合成化合物3时用乙酸酹代替浓硫
2024化学研究与应用第31卷
酸®5)做溶剂进行硝化反应。虽然成本有所增加，但乙酸酹可以回收利用，减少了废酸的排放。
buchi②在合成化合物4时本文发现文献®5)所使用的溶剂对于化合物3溶解度较差且高温回流还原副产物较多，影响了下一步反应。本文通过实验探索发现以乙酸乙酯为溶剂，廉价易得的二水氯化亚锡为还原剂，在室温下反应即可制得4。该反应条件温和，后处理简单并将收率由82%⑶提高到90%%
③在合成化合物5时本文通过对反应条件的研究发现：文献宀5)在反应后处理过程中将5的DMF溶液直接倒入冰水中，让产物自然析出，由于5在DMF的水溶液中有一定的溶解度，导致有部分产物损失，影响收率；文献宀5)在进行N-甲基化时选用昂贵的或剧毒的硫酸二甲酯，不适合工业化生产。基于以上问题，本文在研究过程中探索了“一锅法”即在关环完毕后直接向体系中参考文献：
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④在合成化合物1时文献[6]报道将
6经TB-
TU活化后直接与3-氨基奎宁环双盐酸盐反应得1%本文在研究中发现该反应不完全，产物需柱层析纯化％本文通过对反应条件探索发现先将3-氨基奎宁环双盐酸盐碱游离，然后与6在TBTU催化下反应，反应1h后成盐即可得盐酸阿扎司琼(1)，成盐后产物纯度高于98-5%，避免了柱层析纯化％
3结论
本文通过参考文献[1"1]探索出一条合成路线短，反应条件温和，操作简便，总收率较高的合成路线，具有一定的工业化潜力％
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(责任编辑罗娟)