成人Still病诊疗进展
成人Still病是一类病因未明的全身炎症性疾病，临床表现多样，其诊断和存在一定困难。近年发现，血红素加氧酶1、钙网蛋白、炎症细胞因子、糖基化终末产物等新型标志物可对成人Still病的活动程度和严重程度进行全面评估，而新研发的生物制剂如肿瘤坏死因子抑制剂、白细胞介素1（IL-1）抑制剂、IL-6抑制剂、重组IL-18结合蛋白也有望用于。本文主要综述成人Still病的诊断和进展。
成人Still病诊疗进展
易晓晴    罗帅寒天    张桂英    陆前进
作者单位：中南大学湘雅二医院皮肤科，长沙  410011
【引用本文】  易晓晴，罗帅寒天，张桂英，等. 成人Still病诊疗进展[J]．中华皮肤科杂志，2021, 54（2）:165-169. doi：10.35541/cjd.20190772
【关键词】    诊断；生物学标记；；生物制剂；成人Still病
一、成人Still病的诊断
（一）诊断标准
Yamaguchi标准具有较高敏感性（93.5%），其次是Cush标准（80.6%）和 Calabro标准（80.6%）。值得注意的是，随着临床排除条件的增多，Yamaguchi 标准的诊断敏感性降低。目前新提出的基于糖基化铁蛋白的Fautrel诊断标准可达到87%的敏感性和97.8%的特异性。但由于临床并未普遍开展糖基化铁蛋白的检测，一定程度上限制了Fautrel诊断标准的应用。
（二）诊断标记物
1. 铁蛋白（ferritin）和血红素加氧酶1：联合高铁蛋白血症以及糖基化铁蛋白 < 20%这两项指标，对于成人Still病的诊断可达到67%的敏感性和84%的特异性。另外，与铁蛋白的产生密切相关的血红素加氧酶1在成人Still病患者中的表达升高，且对于成人Still病的诊断具有较高的特异性（83.3%）和敏感性（84.8%）。2. 钙网蛋白（calreticulin）：钙网蛋白血清表达水平上升可作为成人Still病活动期的指标。后以及疾病恢复期患者钙网蛋白的表达水平可降低。然而钙网蛋白在败血症等感染性疾病患者血清中表达也可上升，因此诊断特异性仍存在一定的缺陷。3. 炎症细胞因子：研究发现，成人Still病患者血清白细胞介素1（IL-1）、IL-6、IL-18的表达水平异常。母亲为成人Still病患者的婴儿发生巨噬细胞活化综合征的风险更高，而血清IL-18的表达水平在这些婴儿中相应提高，因此需进行IL-18的常规监测。NK细胞中干扰素γ表达上升也是成人Still病疾病活动的重要标志。4. 晚期糖基化终末产物（AGE）：与可溶性AGE受体（sRAGE）可参与成人Still病的发生发展。活动期成人Still病患者血清AGE的表达显著升高，与成人Still病患者的活动性评分、铁蛋白水平、C反应蛋白水平正相关，而sRAGE表达则相应下调，与疾病的活动度负相关。5. 微小RNA（miRNA）：研究发现，血清miRNA-142-5p、miRNA-101-3p、miRNA-29a-3p表达水平在成人Still病患者特别是在活动期患者中表达显著上调，三者联合对成人Still病的预测性能
可达到82.5%。二、成人Still病的
（一）一般
18成人糖皮质激素作为成人Still病的一线用药，一般推荐起始口服剂量为0.5 ~ 1 mg·kg-1·d-1，对于继发严重并发症或有内脏受累的患者，可静脉滴注大剂量的糖皮质激素（≥ 40 mg，0.8 mg·kg-1·d-1）。对于糖皮质激素依赖性或无效的情况，可参照类风湿关节炎的策略，考虑使用甲氨蝶呤、环孢素、硫唑嘌呤、来氟米特、羟氯喹等，但非甾体类抗炎药的药物不良反应事件发生率较高，需谨慎使用。
（二）生物制剂
1. TNF抑制剂：包括英夫利昔（infliximab）、依那西普（etanercept）、阿达木单抗（adalimumab）等。目前，已有TNF抑制剂成人Still病患者取得成功的报道，但其疗效并不理想。目前被视为三线用药方案，主要用于具有慢性关节炎的成人Still病患者。2. IL-1抑制剂：阿那白滞素（anakinra）是一种重组IL-1受体拮抗剂，已进入到Ⅱ期临床试验阶段。阿那白滞素在成人Still病的中，长期药物留存率高。对于以全身症状为主特别是
危及生命的并发症疗效迅速、安全性强，且有助于糖皮质激素以及抗风湿药的减量。卡那单抗（canakinumab）是一种人源性IL-1β单克隆抗体，对成人Still病的全身和关节症状，尤其是难治性成人Still病有一定的作用。3. IL-6抑制剂：包括托珠单抗（tocilizumab）和萨瑞鲁单抗（sarilumab）等。目前托珠单抗在成人Still病的数据有限，对于成人Still病的可获得较高的缓解率。托珠单抗的安全性和有效性值得肯定。但目前托珠单抗的临床应用尚缺乏指南性的用法用量参考标准，尚待未来大规模的随机对照试验以求建立更科学严谨的用药指导。4. IL-18抑制剂：重组型IL-18结合蛋白（tadekinig α）目前已经完成了Ⅰ期临床试验，相关的Ⅱ期多中心临床试验显示，tadekinig α在疾病早期的疗效值得肯定，有望成为未来成人Still病的新型药物。
（三）并发症的
1. 巨噬细胞活化综合征（MAS）：是成人Still病最严重的并发症之一。大剂量糖皮质激素目前仍为一线方案，但已有报道证实阿那白滞素、托珠单抗、卡那单抗等MAS具有较好的耐受性和有效性，而TNF抑制剂的研究数据较少且疗效不一，目前暂不推荐用于MAS的。2. 其他并发症：成人Still病患者还可能出现如凝血功能障碍、肺动脉高压、
肝功能失调、心肌炎等并发症，除了进行相应的对症，如应用钙通道阻滞剂、内皮生长因子受体拮抗剂等改善肺动脉高压患者血流动力学的异常，联合糖皮质激素、秋水仙碱、环磷酰胺组织淀粉样变性，还可适时选用相应的生物制剂。
（四）病程和预后
成人Still病患者病程常多样化。自限性单循环病程见于19% ~ 44%的患者，表现为持续数周的全身炎症和关节受累，后病情逐渐好转至稳定；复发性或多循环病程见于10% ~ 41%的患者，表现为经过长达数月甚至数年的或者停药后，病情再次活动复发。慢性渐进性病程可引起慢性频繁的关节侵袭受累以及规律的全身症状的复发，可见于35% ~ 67%的患者。