摘要
在临床试验中，药物的AUC测量一直采用传统传统方法即梯形法，进行估算。而当药物半衰期比较长的时候，传统的方法存在着局限性。首先是取血点密集程度和模拟值准确度的矛盾；其次是取血点如果太长对病人时间要求长，入组病人条件苛刻。
基于以上考虑，本文旨在探讨静脉给药一室模型的条件下，新的AUC值估算方式，力求到新的采血方式，新的模拟模型进行计算。使得针对AUC的估算值与理想值偏差不超过15%。同时令采血点尽可能的减少和提前，这样一方面能够降低病人时间从而降低病人的入组条件，另一方面，如果方法可行，可以使病人的痛苦降低。
在这样的研究思路的指导下，本研究先制定了九种取血方案，然后制定新方法，接着基于九种方案进行新方法和常规方法估算AUC值得比对。最后，比较在不同的情况下，选择何种采血方法和模拟计算方式进行估算。总体来说，A值越小，则估算值的误差率越低，在实验可能的情况下，设计实验方案的时候应该尽量想前段取血。
同时借用编程的手段，为1000次模拟实验进行程序上的保证。力求提高研究效率节约研究成本，最重要的是使得研究结果更为精确。
关键词：半衰期，静脉给药，生物等效性，AUC，一室模型
ABSTRACT
The traditional methods to estimate AUC measurement in clinical trials in China which has been using is the trapezoidal method.However, the relatively long half-lives of drugs, traditional methods have their limitations. The first is the intensity and accuracy of the analog value contradiction of the blood points; followed by blood point is too long treatment time for patients requiring long into the group of patients under harsh conditions.
Based on the above considerations, this paper aims to explore the conditions of the one-compartment model of intravenous administration, the AUC value estimation method, and strive to find new blood, new simulation model is calculated. Estimates for the AUC and the ideal deviation does not exceed 15%. Another blood collection point, at the same time, minimize and early, so that one can reduce patient treatment time thereby reducing the patient's inclusion criteria, on the other hand, if feasible, can make the suffering of the patients reduce.
Under the guidance of this idea, this study first established the nine kinds of blood program, and then develop a new method, then the new method and conventional methods to estimate the AUC is worth more than nine kinds of programs. Finally, to compare the different circumstances, the choice of blood collection methods and simulation calculation to estimate. In general, the smaller A value, the lower estimated the margin of error is in experiment. If possible, design the plan should try to choose the front position for sampling
Means of borrowed programming, procedural guarantees for the 1000 simulation. Strive to improve the efficiency of research to save research costs, the most important thing is to make research results more precise.
Finally, we selected several groups of experimental bioequivalence validation of the experimental design, bioequivalence experiment on the estimation results can explain the experimental program are working.
药品注册管理办法KEY WORDS：Half-life, Intravenous, Bioequivalence, one-compartment model,
AUC
目 录
第一章背景介绍 (1)
1.1生物等效性 (1)
1.2生物等效性实验方法 (2)
1.3长半衰期药品生物等效性实验 (4)
1.4计算机模拟在定量药理学中的应用 (5)
第二章研究方案 (8)
2.1静脉给药一室模型 (8)
2.2设计方案 (11)
2.3采样点的设计 (11)
2.3.1基于计算模拟方法的验证 (13)
2.3.2生物等效性评价 (13)
2.4实验流程 (13)
第三章三角形方法评价 (15)
3.1理论推导 (15)
3.2确定采血点和模拟血药浓度 (15)
3.2.1参数设定 (15)
3.2.2血药浓度模拟 (16)
3.3 AUC计算方法 (18)
3.3.1九种不同取血方案的AUC评估 (18)
3.3.2不同A值对AUC估算的影响 (23)
3.4生物等效性实验验证 (25)
3.5编辑程序 (31)
3.5.1文件读入及初始数据强制类型转换 (31)
3.5.2数据的处理 (32)
第四章总结 (35)
参考文献 (36)
发表论文和参加科研情况说明 (38)
致谢 (39)
第一章 背景介绍
1.1 生物等效性
在临床应用中发现，相同剂型不同厂家生产的同类药品、或同一厂家不同批号的同一药品在使用相同给药方式和给药剂量时，药品的药代参数也有可能有显著不同，有的甚至高达4-7倍。生物等效药品可能会具有不可预计的药效。
生物等效性实验（Bioequivalence ，BE ）是指在相同的试验条件下，通过生物利用度（Bioavailabilit
y ，BA ）研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较仿制药品与对照药品，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。换句话说，同一个体在服用相同剂量的仿制药品和对照药品，通过其血药浓度－时间曲线，来判断两种制剂是否有相同的临床效应，即计算相对生物利用度相对生物利用度的研究[1]。
生物利用度是指药物制剂中主药进入人体循环的原型药物的相对量和吸收速度，其目的在于研究药物进入机体的速度和程度。这是一个相对概念，是比较各种制剂之间利用度的尺度。生物利用度分为绝对生物利用度和相对生物利用度两种，前者是以吸收比较完全的剂型作为标准，因为静脉注射给药药物全部进入血液循环，所以常用一种药物的注射剂与被检测剂型进行对照。其计算公式如公式1－1中显示。
%100AUC (%)×=
静脉口服AUC FA （1-1）
AUC （area under curve ）为曲线下面积，是指坐标轴与血药浓度曲线之间所围成的面积。AUC 口服和AUC 静注分别表示口服给药和静脉给药方式时血药浓度-时间曲线下的面积。
相对生物利用度是指以相同制剂中质量比较好的作为标准，与被检测剂型进行对照。其计算公式如公式1－2中所显示。
%100AUC AUC %F R T R ×=）（ （1-2）
参比药品一般应选用国内外同类上市的缓释、控释制剂主导产品以 R （reference product）表示。而待检验药品一般是指仿制药试剂，以T （test product）表示。AUCT和AUCR分别表示仿制药试剂和参比药品的曲线下面积。
在仿制药申请上市批准的过程中，因为拟上市药品与临床试验用药品在剂型和生产工艺上可能有所区别，需要进行生物等效性评价。在新药生产工艺和剂型变换的过程中，因为生产厂家对其生产设备、生产工艺、药物剂型、原料药的生产方法等进行改进，为确保变更前产品必须与变更后产品生物等效，必须进行生物等效性评价。尤其在于仿制药生产申报过程，生物等效性试验起到重要的作用。仿制药申请是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的，已有国家标准的药品的注册申请。药品管理法规定任何新药必须是安全有效的。如果申请的新药与某一安全有效的已上市药的生物等效性相同，才可能被批准上市。中国新药研发以仿制药为主，生物等效性研究在中国的新药申报中重要性更为突出。国家食品药品监督管理局（State Food and Drug Administration，SFDA）颁布的《药物注册管理办法》中正对化学药物明确规定“改变国内已上市销售的剂型，但不改变给药途径的制剂和已有国家药物标准的原料药或制剂这两类药物中口服固体制剂，应当进行生物等效性试验”。
1.2生物等效性实验方法
目前各国药典规定，在剂型生物等效性实验中主要考核的药物动力学参数有AUC0→t，AUC t→∞，C max，T max，t1/2，再加上等效性评价。AUC0→t表示0时刻到t时刻期间坐标轴与血药浓度曲线（Concentration-Time curve，C-T）之间所围成的面积；AUC t→∞指表示0时刻到∞时刻期间坐标轴与血药浓度曲线之间所围成的面积；峰浓度（Cmax）是指服药后所能达到的最高血药浓度；达峰时间（T max）是指服药后血药浓度达到最高值所需时间；半衰期（t1/2）指药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间，反映了药物在体内消除的速度。生物等效性实验中涉及到的几个重要的药代动力学参数如图1-1所示。它们也是连续给药实验中重要的参数。
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