目录
药品注册管理办法一、前言 (1)
二、总体考虑 (1)
三、共性问题 (2)
（一）关于原料药合成起始原料选择 (2)
（三）关于原料药有关物质研究和控制 (3)
（四）关于致突变杂质研究 (4)
（五）关于原料药质量控制项目 (5)
（六）关于制剂变更研究 (5)
（七）关于制剂降解杂质研究 (5)
（八）关于制剂溶出、释放研究 (6)
（九）关于制剂质量控制项目 (7)
（十）其他制剂相关问题 (7)
参考文献 (8)
一、前言
为鼓励创新药研发和申报，加快创新药上市进程，《药品注册管理办法》对药品注册过程中的沟通交流提出了相关要求，明确药品注册申请人（以下简称“申请人”）可以就重大技术问题与药品审评中心进行沟通交流。
新药上市申请前会议（Pre-NDA会议）是药品上市许可申请前的重要沟通交流会议。申请人在提出Pre-NDA会议申请时，需明确会议目的、提出具体的沟通交流问题、充分准备资料和研究数据，以解决NDA申报前存在的关键技术问题。为提高申请人和监管机构沟通交流的质量与效率，聚焦亟待解决的问题，本技术要求总结了化学药品创新药Pre-NDA会议药学共性问题及一般性要求，供申请人参考。
应用本技术要求时，请同时参考国际人用药品注册技术要求协调会（ICH）相关指导原则。
本技术要求仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展，本技术要求中的相关内容将不断完善与更新。
二、总体考虑
申请人应对创新药研发和注册申报承担主体责任。在上市申请前，应基于法律法规和现有科学认知，参照相关技术指导原则或其他科学、适用的评价方法和技术要求，对药物安全性、有效性和质量可控性进行评估，并按要求整理相关
研究资料。
药学研究伴随临床试验的进展不断推进，申请人应不断累积对产品关键质量属性的认知和生产经验，结合临床试验进程制定合理的药学研究计划。特别注意药学重大变更应尽量在关键临床试验开始前完成，如关键临床试验结束后发生重大药学变更，可能影响药品的注册进程，需慎重考虑。在不同研究阶段，申请人可通过新药临床试验申请前会议（Pre-IND会议）、新药Ⅱ期临床试验结束（EOP Ⅱ）/Ⅲ期临床试验启动前会议（Pre-Ⅲ期会议）等沟通交流途径解决临床试验期间药学相关问题。申请人应结合临床试验进程对申报数据进行整体评估，在确认已有研究数据可以支持产品上市申请（NDA）后，提出药学专业Pre-NDA会议申请。
Pre-NDA会议药学专业重点讨论支持新药上市申请药学相关的关键技术问题。申请人可参照药品上市相关指导原则及本技术要求相关内容，结合对药品研发和生产的理解及质量控制的需要，提出具体的沟通交流问题。
对于适用药品加快上市注册程序的创新药，也需符合上市申请药学相关技术要求。
三、共性问题
（一）关于原料药合成起始原料选择
共性问题：起始原料选择依据不充分；部分品种申报路线过短，起始原料选择不合理。
一般性要求：原则上申请人应在关键临床试验启动前参照ICH Q11及其问答（Q&A）等指导原则合理选择起始原料，及时与监管机构进行沟通，结合对生产工艺的理解合理确定GMP条件下的生产步骤，尽早确定起始原料。
（二）关于原料药药学变更研究
共性问题：未充分评估原料药生产场地、生产工艺等药学变更对产品质量的影响。
一般性要求：参照《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（试行）》等相关指导原则开展临床试验期间的药学变更研究，并详细汇总历史批次（包括动物安全性试验批、关键临床试验批、注册批、工艺验证批等）的生产信息和质量研究数据，充分评估变更前后产品质量的可衔接性。重点关注相关变更对产品杂质谱、晶型、粒度及粒度分布等关键质量属性的影响，合理论证变更的可行性。如变更可能影响制剂的关键质量属性，应进一步考察制剂的质量变化情况。
（三）关于原料药有关物质研究和控制
共性问题：原料药杂质谱分析不充分；有关物质分析方法检出能力不足；杂质控制及限度制定依据不充分。
一般性要求：参照ICH Q3A等相关指导原则进行杂质研究，全面分析杂质的来源，进行清除、转化研究，合理制定控制策略，提供完整的杂质谱研究信息和资料。
应对加速和长期试验中超过鉴定限的降解杂质进行归属研究，关注影响因素试验条件下降解杂质的研究，增强对降解途径的理解。
如生产工艺发生变更，应分析研究可能产生的新杂质，考察有关物质方法的适用性。有关物质分析方法应充分验证，合理选择杂质定量方法，例如，应评估外标法、加校正因子的自身对照法等定量方法，
考虑杂质对照品制备的难易程度和持续提供情况，主成分作为对照的合理性等。根据ICH Q3A等相关指导原则合理设定杂质限度，限度的制定需有动物安全性试验依据，必要时应重新进行动物安全性试验。
（四）关于致突变杂质研究
共性问题：对原料药和制剂的潜在致突变杂质评估、研究不全面，控制策略不完善。
一般性要求：参照ICH M7和S9进行致突变杂质研究并制定合理控制策略。杂质评估应全面，包括工艺路线中起始原料、中间体、反应副产物、溶剂或试剂等可能存在的工艺杂质、降解杂质（包含制剂中新增降解杂质）等。除已有充分毒性数据的杂质可依据参考文献得出结论外，请注意文献检索、数据库检索等不能简单代替软件评估。针对致突变杂质必要时应探索建立科学合理的检测方法，方法的灵敏度应与检测目的、所论证的杂质限度相匹配。应提供风险控制策略及限度制定依据。
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