新法规下仿制药研发中几个关键问题的思考
作者：张哲峰(国家食品药品监督管理局药品审评中心)
编辑：春雪
摘要：目的 提出对仿制药研发思路和策略相关问题的认识和建议，以期在药物研发中得到相应关注和改进，提高我国药物研发的水平和质量。方法根据新版《药品注册管理办法》对仿制药注册申请提出的技术要求，从药物研发规律、药品质量及其形成过程和控制要素出发，在仿制药研发的立题思考、研发理念、生产工艺与质量相关性等方面，阐述仿制药的研发思路和质量控制要素。结果与结论“质量源于设计、过程决定质量、检验揭示品质”将是药品研发过程中科学的世界观和方法论，“桥接的研究思路、对比的研究策略”是仿制药研发的基本思想，要充分体现在药物研发的科学实践中。
新版《药品注册管理办法》提出了“仿制药”的概念，其内涵与外延同之前的“已有国家标准药品”没有任何不同，只是定义称谓的变迁。但事实上，这又绝非单纯定义概念的变化，这一概念的提出与其所处的历史背景密切相关，是对药品研发规律、药品质量及其形成过程认识的
不断深入以及药品监管理念不断发展的真切反映，这种理念的提升在新版《药品注册管理办法》对仿制药注册申请的要求中得到了充分体现，其深刻的含义值得进一步深入思考。
1从“终端控制”到“全程控制”
单从词义上看，“已有国家标准药品”的概念凸显了“标准”二字，强调了质量标准作为药品质量的终端控制手段在把控药品研发和药品生产质量中的重要作用。但其却在某些研发者当中诱发了“仿品种就是仿标准”的意识。在当时仿制药的注册申报中，样品制备后按“国家标准”检验合格即认为是仿制成功的现象较为普遍。事实上，药品质量不是通过标准检验注入到产品中，而是通过设计和生产赋予的，药品的制备过程即是药品质量形成的过程，药品质量作为药品的内在品质要在制备过程结束后通过质量标准的检验才能展示出来，并通过适宜的包装和贮藏条件得以保持。因此，强调终端控制措施的同时，更需要关注制备工艺的条件、参数等因素对产品质量的影响，确立由各种影响质量的关键因素和参数范围组合形成的“设计空间”(Design Space)，并在生产中按GMP要求付诸实施，以从根本上把控其质量。“仿品种不是仿标准”的提出，正是在当时环境下纠正注册申请人和药物研发者认识和实践上偏差的一种举措。
“仿制药”的概念明确突出了“制”，即制备、生产，是一种模仿的制备，意指该类药品是“模仿生产”得到的。从某种意义上讲，此概念的提出体现了药品质量的监管从质量标准的单点终端控制，到强化制备工艺的过程控制，实施药品质量全程控制的发展和提升，是药品质量控制模式由“检验模式”向“生产模式”乃至“设计模式”发展的科学必然。新版《药品注册管理办法》中工艺验证、生产现场检查、“三合一”等要求的提出，正是这种科学发展理念在药品监管法规中的体现。
2 “仿品种不是仿标准”与“仿品种首先要关注标准”
“仿品种不是仿标准”的提出在当时特定背景下确实起到了“纠偏”的作用，但在目前，有些研发者借此过度淡化了药品标准在药物研发中的重要作用，没有及时跟进国内外同品种质量控制的新趋向，致使仿制药水平未能得到应有的提高，杂质水平、释药特征、晶型、粒度等重要质量特征的控制与国际水准呈现出较大差距；更有甚者，一些研发单位抛开标准搞仿制，甚至样品达不到国家标准要求时，以“仿品种不是仿标准”为由，毫无缘由地“修订”国家标准，使“拟定标准符合样品的要求”，导致了另一极端现象的出现。
毋庸置疑，质量标准是标准化监管药品质量的重要手段，质量标准的控制要素及其把控药
品质量的理念、方法、措施等，是世界各国药学工作者在药品科研、生产、监管和临床应用方面长期实践探索和理论探讨的结晶和共识；药品研发是一项多专业参与的系统工程，具有长期性和复杂性，其研发历程是一个在安全性和有效性试验结果引导下不断提升药品质量的过程，质量分析数据与安全性、有效性信息之间的关联性是建立质量标准的重要依据，药品质量标准是其安全性、有效性、质量控制信息的高度体现，既包含了该药物具体特征的质控要求，也在某种程度上反映了该类药品质量控制的普遍要求，一则完善的质量标准是该品种质量特征共性与个性的辩证统一。在“质量源于设计(QbD)'理念得到普遍重视的今天，质量标准的作用非但没有受到削弱，反而益显其重要性。质量作为产品的内在品质是抽象的，只有通过质量标准的检验才能将产品的内在质量展示出来，通过求证产品质量特征与安全有效性以及工艺条件和参数与质量指标间的关联特性，确立“设计空间”并探求最佳参数范围，方可从生产过程确保产品质量。
因此，质量标准作为药品质量的终端控制手段绝非仅在药品生产的终点起作用，在药品研发整个过程中都发挥着“质量显示器”的重要作用，“质量源于设计、过程决定质量、检验揭示品质”将是药品研发过程中科学的世界观和方法论。另一方面，质量标准的检验作为药品质量的终端控制手段，是药品投放市场的最后一道防线，截至目前，即使建立了十分完善
的过程控制体系，也没有一家公司或某个产品可以放弃质量标准的放行检验，直接将产品投放市场。在国内外的药品监管中，法定标准的质检结果是判定其质量优劣的法定依据，质量标准在保证公众用药安全有效方面发挥着不可替代的作用，具有强制性和约束力。
同其它任何事物一样，药品质量标准也需要随着科学的发展而不断提高。一般情况下，国内外药典标准以及企业放行标准和货架期标准的更新，是对该产品质量控制认识的不断深入、药品质控理念的不断提升、临床应用中安全性有效性的新变化等重要信息在其质量控制中的体现，因而同品种乃至同类品种国内外质量标准概况应是药品研发和评价中的重要参考。
比如，阿奇霉素及其制剂的质量标准，在国外药典的早期版本，并未对有关物质做出特别要求，但在目前，《欧洲药典》6．0版(HPLC法)要求杂质总量不得过3.0％，同时规定杂质B≤2．O％，杂质A、C、E、F、G、H、I、L、M、N、0、P≤0．5％，杂质D和J之和≤0．5％，其它任～杂质≤0.2％，USP31采用HPLC法UV检测和电化学检测两种方式控制有关物质，要求杂质总量≤2．0％，同时规定四种特定杂质限度在≤0.15％'-0.3％之间，其它任一杂质≤0.2％；而《中国药典》则仍采用TLC法控制有关物质，仅要求最大杂质≤2％，
其它单个杂质≤1％，没有控制特定杂质，无法控制总杂质。可见，仿制一个品种或评价一个仿制药，首先要了解国内外同品种或同类品种质量标准，跟踪国际前沿质量控制信息，并用于指导研发和评价，这是由“低水平重复”走向“高水平仿制”的有效途径之一。
3 “探索性研究”与“对比性研究”
新版《药品注册管理办法》中，“仿制药”涵盖的范畴较以前没有任何变化，但实际上，除新的化合物实体外，其它各注册分类药品的研发和评价思路与仿制药有很多类似之处，或归之为广义的“仿制药”，与国外所谓“generic drug”概念基本类似。只不过与“仿制药”不同的是要仿制的不是与上市药品完全一致的品种，在剂型、盐(碱)基、给药人、给药途径等方面与上市产品有所不同，根据这种“不同”的程度而划分为不同的注册分类。仿制型药物的研发实质上即是以上市产品为基础，评估、求证这种“不同”会给临床应用带来多大影响，以相应的研究工作来证明这种“不同”在安全性和有效性方面不会产生负面影响，以便“桥接”上市产品的相关信息。如注册分类3品种，因用药人由国外变化为国内，研究中除了对比研究其物质基础、质量特征与国外上市产品是否“一致”之外，还要通过人体药代、验证性临床试验等来求证其体内过程是否存在种族差异等，以保证其在国内上市的安全有效和质量可控。
所谓“桥接”即指原研产品的安全性和有效性等属性已经通过了规范的研究求证，如果仿制品与原研产品具有物质基础的一致性和质量特征的等同性，使用人间不存在种族差异，那么原研产品的适应症、用法用量等安全性、有效性信息即可适用于该仿制品，而不必再对该仿制品重复进行相关疗效和安全性方面的研究和求证。
药品注册管理办法
就研发工作的总体思路而言，创新药是通过系统的探索性研究来证明其安全有效性；仿制药则是通过与上市产品的对比性研究，证明其物质基础的一致性和质量特征的等同性，来“桥接”上市药品的安全有效性。探索性研究和对比性研究是药品研发中两种不同类型的思维模式，在药物研发中往往结合运用，而不是独立实施。事实上，即使仿制药也难以与上市产品完全一致，其间的差别，如出现的新杂质等情况，则需用探索性研究的思路求证其安全性以及可接受的限度；创新药的安全有效性往往也是通过与已上市产品的“对照”或“对比”研究而得到确认的。因此，并非创新型药物只适用探索性研发思路；仿制型药物只适用对比性研发思路。尤其在我国，市售药品的上市背景和上市基础存在较大差异，如地标升国标品种与进口药品之间，在有些品种的仿制研究中可能需要更多的“探索性研究”，以充分把握其安全有效和质量可控的属性。