高压氧认知障碍——从机制到临床
高压氧认知障碍——从机制到临床
温州市中心医院重症医学科  尤荣开（译）
摘要：高压氧（HBOT）是一种在环境压力大于一个大气压下的手段，对一氧化碳中毒、不可治愈的糖尿病、辐射损伤伤口以及烟雾吸入等等，是非常有效而常用的方法。近年来，还被用于改善脑部创伤和中风后的认知能力、神经健康和改善生活质量。这将为老年人开辟了一种新的途径，包括神经退行性疾病的，以及轻度认知障碍患者的认知和脑代谢的改善。HBOT认知功能障碍除了与临床的整合外，基础研究还阐明了HBOT的作用机制及其对细胞代谢过程、转录因子、线粒体功能、氧化应激和炎症的影响。
因此，HBOT正成为21世纪基础研究和临床的热点。下面的综述将讨论HBOT的基本机制及其对细胞代谢、认知和大脑疾病的影响。
关键词：高压氧（HBOT）、认知、脑功能障碍、神经保护、神经炎症、阿尔茨海默病
1.高压氧（HBOT）概念
HBOT——在环境压力大于一个大气绝对值（ATA）下提供100%氧气的措施——在临床上已经广泛应用。与简单的氧疗相比，HBOT的主要作用机制之一是[1,2]，血液和组织中的物理溶解氧分压升高5到10倍以上，氧气进入血浆，并到达缺氧组织（脑损伤、中风或血管功能障碍等）。因此，50多年，HBOT用于伤口（未愈合的糖尿病足溃疡）、空气栓塞或减压病、烧伤组织修复、一氧化碳中毒、外周动脉闭塞性疾病、烟雾吸入、辐射损伤和促进严重疾病康复等[3-10]。然而，到目前FDA批准的HBOT适应症[11]只有13个 ；与此同时，越来越多的“超适应症”用途尚未被FDA批准，如中风、阿尔茨海默病（AD）[12,13]、covid-19等，对这些疾病临床研究已经显示出非常好的效果[14-19]。目前正在进行的进一步临床试验，以及旨在了解HBOT的作用机制的其他基础科学研究，很有可能将HBOT的应用扩展到其他领域。
2.认知能力提升
2.1.脑损伤后的认知能力得到改善
尽管HBOT在脑相关疾病病例中的使用有待FDA批准，但有许多脑损伤的研究[20]，显
示出认知得到改善。例如，中风后患者的认知能力下降，对于慢性晚期中风患者，特别是记忆困难，经HBOT，所有记忆测量方面都有显著改善。这些临床改善与脑代谢的改善密切相关，主要是在颞区。高氧（92%）本身也被证明对智力和发育障碍患者的记忆有积极的影响，至少在短期的[21]中是这样。在一组接受了40次HBOT（2次ATA）的卒中后患者中也发现了类似的认知功能改善，导致了显著的神经功能恢复，甚至在卒中后的晚期慢性阶段[22,23]。在机制上，临床研究发现HBOT可以减少氧化应激、炎症和神经细胞凋亡，从而改善卒中[24] 的功能恢复。这也提示，缺血性脑卒中大鼠的HBOT刺激营养因子的表达和神经发生，并动员骨髓干细胞到缺血区域，从而增强细胞修复[25]。此外，HBOT提高脑血流量（CBF），与身体能力和认知功能恢复相关。这些中风患者在最后一次后，在认知、执行功能、身体能力、步态、睡眠和生活质量方面的改善持续了3个月，这是该研究的随访期[27]。这些令人鼓舞的结果表明，发生了长期的变化，持续了几个月。同样，在轻度创伤性脑损伤（TBI）患者中，HBOT改善了海马CBF[28]，促进了康复期[29]的康复。此外，越来越多的证据表明，HBOT可诱导创伤性脑损伤、中风和缺氧性脑损伤导致的慢性神经认知障碍患者的神经可塑性，改善认知功能 [22,23,30-32]。这些变化与诱导脑血管生成、CBF和体积的增加以及脑白和灰微结构[33]的改善有关。
其他研究小组已经调查了HBOT是否能改善AD和血管性痴呆（VD）等神经退行性疾病中的脑功能和认知能力，以及HBOT是否也能影响健康人或改善患有认知障碍的老年人的认知能力下降。
2.2.AD和VD患者在HBOT后的认知能力改善
最近的人类研究表明，HBOT可以改善轻度认知障碍（MCI）、AD和VD患者的认知功能    氧气的用途[13,20,34-38]，并改善MCI和AD[34,35]患者的脑代谢降低。同样，与对照组相比，脑血管疾病患者在HBOT[38]后的运动和认知表现也有改善。有趣的是，简化精神状态检查（MMSE）和Mini-Cog测试显示，AD患者在最后一次HBOT结束后一个月的认知功能有改善，而失忆性MCI患者有长达3个月的改善。此外，HBOT改善了一些AD和失忆性MCI患者[34]的脑糖代谢降低。这些都是 非常有希望的结果，因为这些研究表明，即使进行性神经退行性脑疾病有严重的认知能力恶化，相对较短的HBOT（每天40min，连续20天）也可以改善1到3个月的情况。在一个更严重的AD病例中，较长时间的（8周，1.15ATA），逆转患者的症状下降，PET扫描显示脑代谢[35]增加。然而，目前的观点是，HBOT不能恢复严重神经元丢失的严重病例，因此应该主要考虑在疾病的早期阶段，当只发现最小的认
知缺陷[39]。然而，在这一方向上的进一步研究应该探索其确切的影响。一组VD患者接受12周HBOT（2ATA），显示MMSE评分改善，血清人蛋白[36]水平升高。人蛋白是一种独特的人类线粒体衍生肽，具有神经保护作用[40–42]，连同脑代谢增加的发现，这表明重要作用是改善的线粒体的功能，这是HBOT的作用机制的一部分。由于HBOT在临床中的使用被认为是安全且耐受性良好的，因此应被考虑和推荐作为AD和VD[37]以及MCI早期的替代方法。因此，HBOT改善了大脑活动的几个方面，包括脑血流量、脑代谢和脑微结构的改善，这导致了认知功能和身体功能、睡眠和步态的改善，从而导致了整体临床症状改善（图1）。然而，也很清楚的是，尽管在一些研究中，HBOT的作用会持续几个月，当AD等进行性神经退行性疾病患者时，可能需要持续进行HBO。
图1  HBOT改善大脑功能
HBOT已被证明可以改善脑血流量、脑代谢和大脑微结构，从而改善认知功能、身体功能、睡眠和步态。
2.3.健康个体的认知能力得到改善
在过去的几十年里，一些研究调查了HBOT对年轻人和老年人认知能力改善情况。在第一个研究HBOT对老年人[43]的影响的研究中，人们发现它可以改善有认知缺陷的老年患者的认知功能。在最近的一项针对健康年轻人队列的研究中[44]，HBOT增加了空间记忆和记忆商，这与静息状态功能MRI测量的区域同质性的变化相关。在另一项前瞻性研究中，双盲随机健康志愿者，在功能性HBO室中执行认知任务、运动任务和同时进行的认知-运动任务（多任务处理）。与常压条件下的表现相比，HBO环境下的单认知和运动任务显著提高了单任务和多任务表现得分，支持了氧气是大脑活动[45]的速率限制因素的假设。这些结果被最近的两项研究进一步证实，这些研究检测了HBOT对健康的年轻[46]和老年[47]成人的影响。在这些研究中，HBOT改善了健康年轻成年人[46]的学习曲线和对情景记忆干扰的弹
性，并诱导了健康老年人的认知增强与CBF[47]的区域改善相关。类似地，在最近的一篇论文中，一组在基线至HBOT时记忆丧失的老年患者，在疗程为60次HBOT疗程（2ATA）后表现出认知表现的改善，这与CBF[48]的增加有关。有趣的是，当HBOT应用时间较短（仅连续15天）时，老年[49]的认知障碍没有改善，这表明有必要进行更长时间的。事实上，目前的方案将延长到2到3个月（40～60次，每日，每周5天，2～3次ATA），并有望产生更显著和持久的效果[12]。
总之，很明显，HBO环境本身改善了认知能力，这可以直接归因于氧水平的升高，这表明氧是大脑活动[45]的一个速率限制因素。然而，需要更长时间的反复暴露于HBOT才能达到持久的效果，从而导致血管、神经元和细胞活性的变化，详见图2[12]。
图2  HBOT影响多种细胞和分子途径
HBOT影响几个分子和细胞通路，这些通路对细胞和神经元的恢复很重要，包括通过SIRT1的神经保护，通过SIRT1和Nrf-2的氧化应激，通过SIRT1的凋亡，通过Wnt3的神经发生。绿框架表示上调的蛋白质和过程； 红框架表示下调的蛋白质和过程。缩写：核因子红样2相关因子2（Nrf-2）、核因子kappaB（NF-κB）、缺氧诱导因子1（HIF1a） 、血红素加氧酶1（HO-1）、超氧化物歧化酶1（SOD1）、丙二醛（MDA）、B细胞淋巴瘤2（Bcl2）、Bcl-2相关X蛋白（Bax）、血管内皮生长因子（VEGF-A） 、谷胱甘肽-S-转移酶（GST）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、肿瘤坏死因子（TNFa）、Wnt家族成员3（Wnt3）。
3.HBOT对认知能力影响的机制解释
促进HBOT的长期神经元、功能和认知增强作用的细胞和分子途径是什么？一系列使用动物脑损伤和脑疾病模型的研究表明，动物的认知能力有所改善，并提供了对一些HBOT的机制理解，这些效应不是由单一途径介导的，而是由多种途径介导的，包括抑制细胞凋亡 、改善线粒体功能、干细胞增殖、增强抗氧化防御活性、减少神经炎症和神经保护（图2）。
“常压氧悖论”或“高氧-低氧悖论”被认为在HBOT的效应中起着关键作用[12,50-52]。这是基于在HBOT疗程期间，氧水平从21增加到100%（在某些情况下更少），在每次结束时，氧气水平降低到21%。这种波动激活了几个因素：氧的升高可以激活核因子红系2相关因子2（Nrf- 2），而降低到21%可以解释为缺氧信号，并激活缺氧诱导因子1-alpha（HIF1a）[50,51]。HIF1a属于一个参与血管生成和血管生成、重塑、红细胞生成、糖酵解、铁转运和存活[53 –55]的蛋白家族。Nrf2参与多种细胞防御机制，介导受损蛋白[51,55,56]的修复和降解，激活内源性和外源性产物[57]的抗氧化途径和解毒。在高氧条件下，核因子kappa-B（NF-κB）通常在氧化应激和炎症条件下被激活[51]，并介导炎症和免疫反应。NF-κB还通过激活Bcl-2[58]参与突触可塑性和抗凋亡通路。下面将讨论其中的一些影响。值得注意的是，从“高氧-低氧悖论”中获得最佳结果的最佳条件需要在未来几年进行进一步的研究。