延寿26%？廉价又安全？雷帕霉素究竟有什么魔力，能让美国国家衰老研究所把它“捧在心尖尖”？
抗衰领域人人皆知，美国国家衰老研究所(NIA)所发布的ITP（干预检测）计划，是抗衰领域的权威项目，更是抗衰药物检测的“金标准”。在ITP验证的一系列抗衰物质中，最突出的莫过于雷帕霉素。
当ITP主管人之一Richard A Miller今年接受采访中又一次对雷帕霉素赞不绝口，表示“雷帕霉素抗衰效果优异”时，顺着这句话小编去翻看了ITP历年的成果目录，发现在其主要研究成果中，雷帕霉素竟然可以占到1/3。
ITP计划对雷帕霉素的喜爱可以说是溢于言表了。那么雷帕霉素究竟是什么呢？为什么它能独得“行业标杆”ITP的“恩宠”呢？
雷帕霉素本不是抗衰领域的物质。雷帕霉素是1975年被发现于南太平洋拉帕努伊岛的土壤中，最初被应用为真菌抗生素。后来乃至于到现在，雷帕霉素作为一种处方药，最主要的用途也是作为免疫抑制剂[1]。这么一种药物，又是怎么成为ITP“小公主”、抗衰“神药”的呢？
图注：发现雷帕霉素的“复活节岛”和雷帕霉素处方药西罗莫司片
2004年，TOR通路在热量限制对寿命影响中的作用被发现[5]，作为TOR通路的抑制剂，雷帕霉素迅速吸引了ITP的注意[2-4]，为了证明“对TOR通路在控制哺乳动物衰老和晚年疾病发病机制中的作用的特别关注是合理的”，ITP在次年（也是ITP计划正式开始抗衰药物验证研究的第二年），就将雷帕霉素列入研究清单。
图注：2005年ITP计划所验证筛选的药物
ITP计划三个科研单位在之后4年的共同努力下，关于雷帕霉素的第一篇论文终于发表了。2009年，ITP计划在生物学顶刊《Nature》上发文，介绍了这项雷帕霉素抗衰研究，宣布了那个开启雷帕霉素传奇“药”生的研究成果：“雷帕霉素的干预下，雌性小鼠寿命可延长14%，雄性小鼠寿命可延长9%”[6]。
图注：ITP计划2009年在《Nature》上发表的文章《Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice》[6]
图注：老年开始的雷帕霉素介入干预可以显著延长小鼠寿命（蓝线为对照红线为雷帕霉素
介入组）
这项ITP的雷帕霉素研究是第一个证明mTOR信号传导在调节哺乳动物寿命以及药理学延长两性寿命中的作用的结果。这不仅是ITP的首个“显著延寿”成果，也是整个抗衰研究领域中的重磅成果，在后来的老年学研究中一直广为引用。
自此，雷帕霉素一炮而红，成为“抗衰神药”，而ITP也对雷帕霉素“情根深种”，开启了对雷帕霉素肆无忌惮的“偏爱”。
2009年雷帕霉素的初期研究结果发表并轰动抗衰界之后，ITP就火速为雷帕霉素制定了II期计划。如果说前面4年是“试爱”，那后面就是全方位的呵护和宠爱。
为了将雷帕霉素打造成最成功、成熟的抗衰物质“C位出道”，ITP展开了一系列的研究。
ITP先是将雷帕霉素和辛伐他汀、白藜芦醇共同开展抗衰实验，通过和和其他有可能有抗衰效果的物质对比实验。结果显示辛伐他汀和白藜芦醇纷纷折戟，而雷帕霉素依然有效，验证了雷帕霉素延寿的可重复性[7]；
图注：雷帕霉素可延寿而白藜芦醇和辛伐他汀不行
既然确定了彼此的“真心”（延寿效果），ITP就继续深入开展对雷帕霉素的研究，仔细剖析“爱的细节”。
ITP通过对雷帕霉素对小鼠器官的影响、剂量和性别对雷帕霉素延寿效果的研究，探究了雷帕霉素延寿作用的方方面面，发现了很多“惊喜”，也到了一些“问题”。
首先，雷帕霉素的抗衰效果具体可以体现在其对器官衰老的影响上。雷帕霉素可以显著缓解老化对小鼠肝脏、心脏、子宫、肾上腺和肌腱等器官组织的影响。
但是同时，雷帕霉素也存在一些“难以接受”的副作用，比如，在一定程度上增加了小鼠白内障和睾丸退化的风险，也存在肝脏胰岛素抵抗和对胰岛细胞有毒性的情况[8]；
图注：雷帕霉素对不同器官有不同的作用效果
其次，在加大雷帕霉素的剂量重复实验时发现，当使用雷帕霉素的剂量升高之后，对小鼠的延寿效果也更好。当剂量提高到42ppm的时候，雌性小鼠的中位寿命增加了26%，雄性小鼠的中位寿命增加了23%[9]；
虽然和大多数有抗衰效用的药物相比，雷帕霉素已经是很不“性别歧视”的抗衰药了，但是在不同的浓度情况下，都仍然存在雌性作用效果优于雄性的情况。这可能是血药浓度差异所带来的的影响[9]；
图注：不同剂量的雷帕霉素在不同性别上效果不同
有“甜（成）蜜（效）”也有“争（问）吵（题）”，爱情中有磕磕绊绊很正常嘛，但是作为一个负责任的“好爱人”，ITP下决心要解决雷帕霉素的“不完美”。
针对肝脏胰岛素抵抗和对胰岛细胞有毒性的副作用问题，ITP启动了雷帕霉素和二甲双胍联用的作用探究。2016年ITP发文表示，虽然二甲双胍本身无延寿效果，但是和雷帕霉素联用可以缓解雷帕霉素的部分不良反应（胰岛素抵抗），并能提高雷帕霉素的延寿效率[10]；
图注：上图为二甲双胍单独的延寿效果（无），下图为二甲双胍和雷帕霉素联用（显著）
为了从不同角度解决雷帕霉素不良反应的问题，也为了“嗑CP受众”（未来使用雷帕霉素延寿的人）的“更好体验”，ITP决定为雷帕霉素定制“专属”给药方案，以提供有效的“延寿服用指南”。
又什么又
2020年，ITP比较了3种给药方式：从20个月开始的连续给药、从20个月到23个月的3个月集中干预，以及从 20 个月开始每隔一个月给药一个月。其中第一种和第三种都可以延长两性小鼠的寿命，而第二种只能不显著地延长雄性小鼠的寿命[11]；
图注：持续用药和隔月间断用药的延寿效果比较好
从2005年至今，十几年的“爱情长跑”中，ITP承包了雷帕霉素的“成长之路”。果然，携手并进的爱情才能长长久久。
ITP的后宫里一直物质不断，来来往往，但是对待雷帕霉素绝对是最长情的，一直盛宠不衰，而这其中最重要的原因也是雷帕霉素自身的“优秀”。
效果最好。在ITP计划“宠幸”过的一众药物中，雷帕霉素是当之无愧的“NO.1”。在ITP计划中，适当给药浓度下，雷帕霉素可以延长小鼠的中位寿命高达26%（雌性）[9]，而其他可延寿物质中最高效的也仅可延寿22%（阿卡波糖）[12]
图注：不同抗衰药物延寿效果存在差异性[9,10,13-15]
廉价、方便又安全。在高效的同时，雷帕霉素还有很多其他优势，每毫克售价仅4.8美元；
通过口服即可摄取；且安全性较好，即使有不良反应也大多是可逆的，或者能到相应的解决方法[1,10,11]。充分契合了ITP在研究药物选择上“优先考虑易于获得，价格合理且可以在饮食或水中提供的干预措施”的条件。
这么“能干”又“乖巧”的雷帕霉素，ITP怎么能不爱呢？
如今，在ITP的全力支持下，雷帕霉素已经盛名在外，成为“抗衰神药”，少不了ITP在背后的默默支持，而来自ITP的雷帕霉素相关研究和文章也占到整个雷帕霉素研究领域超过15%，可以说如今雷帕霉素和ITP在抗衰领域的地位，也是ITP和雷帕霉素相互成就的成果。
直至今日，新的抗衰物质不断奋起的环境下，ITP和雷帕霉素仍然“浓情蜜意”。据Richard A Miller透露，现在ITP还在探究雷帕霉素和另一潜力药物阿卡波糖联用的效果。
以ITP对雷帕霉素的重视程度，说不定在不久的将来，对雷帕霉素的研究会扩展到更深远的领域里，临床试验等也指日可待。十几年过去，ITP和雷帕霉素的故事依然值得期待。
—— TIMEPIE ——
参考文献
[1] Zhang, Y., Zhang, J., & Wang, S. (2021). The Role of Rapamycin in Healthspan Extension via the Delay of Organ Aging. Ageing research reviews, 70, 101376. /10.1016/j.arr.2021.101376
[2] Hsieh, C. C., DeFord, J. H., Flurkey, K., Harrison, D. E., & Papaconstantinou, J. (2002). Implications for the insulin signaling pathway in Snell dwarf mouse longevity: a similarity with the C. elegans longevity paradigm. Mechanisms of ageing and development, 123(9), 1229–1244. /10.1016/s0047-6374(02)00036-2
[3] Bartke, A., Wright, J. C., Mattison, J. A., Ingram, D. K., Miller, R. A., & Roth, G. S. (2002). Dietary restriction and life-span. Science (New York, N.Y.), 296(5576), 2141–2142. /10.1126/science.296.5576.2141
[4] Weraarchakul, N., Strong, R., Wood, W. G., & Richardson, A. (1989). The effect of aging and dietary restriction on DNA repair. Experimental cell research, 181(1), 197–204. /10.1016/0014-4827(89)90193-6
[5] Kapahi, P., & Zid, B. (2004). TOR pathway: linking nutrient sensing to life span. Science of aging knowledge environment : SAGE KE, 2004(36), PE34. /10.1126/sageke.2004.36.pe34
[6] Harrison, D. E., Strong, R., Sharp, Z. D., Nelson, J. F., Astle, C. M., Flurkey, K., Nadon, N. L., Wilkinson, J. E., Frenkel, K., Carter, C. S., Pahor, M., Javors, M. A., Fernandez, E., & Miller, R. A. (2009). Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature, 460(7253), 392–395. /10.1038/nature08221